Imunoterapie pentru sănătatea plămânilor. Informații utile

Redactor specializat
Biochimist, psihoterapeut, formare nutriție și terapii complementare
Studii: Facultatea de Biologie și Masterul în Biochimie.
Alte formări: cursuri acreditate de Lucrător Social, Manager proiect și Antreprenoriat, Hipnoză Clinică, Relaxare și Terapie Ericksoniană.


În mod generic, prin imunoterapie se înțelege tratarea anumitor boli, prin activarea sau suprimarea sistemului imunitar. Imunoterapia poate fi utilizată în multiple boli, dar cele mai importante efecte au fost înregistrate în tratamentul tumorilor maligne, inclusiv al cancerului pulmonar. Spre deosebire de chimioterapie, care presupune distrugerea celulelor tumorale prin intermediul unor agenți medicamentoși, imunoterapia stimulează apărarea naturală a organismului, respectiv celulele imunitare, pentru a lupta împotriva celulelor canceroase. Tratamentul prin imunoterapie s-a dovedit eficient mai ales în cazul cancerului pulmonar cu celule mici. În articolul de față trecem în revistă principalele informații legate de utilizarea imunoterapiei în cazul tumorilor pulmonare și de eficiența ei în diferite tipuri de cancer pulmonar.

Ce este imunoterapia

Așa cum am menționat, imunoterapia sau terapia biologică reprezintă o metodă terapeutică bazată pe  activarea sau suprimarea sistemului imunitar. Imunoterapiile concepute pentru a provoca sau amplifica un răspuns imun sunt clasificate ca imunoterapii de activare, în timp ce imunoterapiile care reduc sau suprimă sunt clasificate ca imunoterapii de supresie.

Imunoterapia a fost aplicată în diverse afecțiuni,  de exemplu în cazul unor boli degenerative, boli ale sistemului imunitar sau alergii. Imunitatea la COVID-19 indusă de vaccin se bazează în principal pe un răspuns imunomodulator al celulelor T.

Cu toate că imunoterapia a fost folosită pentru tratamentul mai multor boli, cele mai importante aplicații ale sale sunt cele care vizează tratamentul cancerului. Acest tip particular de imunoterapie poartă numele de imunoterapie oncologică și este utilizată în cadrul imuno-oncologiei.

”Imunoterapia face parte din categoria terapiilor țintite, care acționează direct asupra celulei canceroase și, de cele mai multe ori, cruță țesuturile din jur și pe cele sănătoase. Aceasta face să fim mai eficienți cu tratamentele noastre, cu un preț al efectelor adverse mai mic.”, arată dr. Oana Trifănescu, medic primar oncolog, șef de lucrări în cadrul UMF Carol Davila, in cadrul unui interviu de pe smartliving.ro

O serie de cercetări recente au demonstrat că imunoterapiile pot fi utile în abordarea diferitelor tipuri de cancer, inclusiv a cancerului pulmonar.

Celulele efectoare imunitare, cum ar fi limfocitele, macrofagele, celulele dendritice, celulele Natural Killer și limfocitele T citotoxice lucrează împreună pentru a apăra organismul împotriva cancerului, prin țintirea antigenelor anormale exprimate pe suprafața celulelor tumorale.

Imunoterapia în cancer are multiple roluri

  • Să stopeze progresia bolii
  • Să prevină metastazele
  • Să stimuleze sistemul imunitar pentru a fi mai eficient în distrugerea celulelor canceroase
  • Să marcheze celulele canceroase și să distribuie agenții medicamentoși anticancerigeni, toxinele sau particulele radioactive direct la nivelul celulelor canceroase
  • Să prevină formarea de noi  vase de sânge care să alimenteze tumora

Deși poate fi administrată independent, imunoterapia se aplică, de obicei, în combinație cu alte terapii, precum radioterapia sau chimioterapia. 

imunoterapie

Medicamente folosite în imunoterapie

Abordarea imunooncologică include două tipuri de imunoterapie:

Imunoterapie pasivă: facilitează și potențează răspunsul imun existent al organismului; exemplele includ inhibitorii punctelor de control.

Imunoterapie activă:  care direcționează celulele imune ale organismului astfel încât să recunoască, să atace și să distrugă celulele canceroase; exemplele includ vaccinurile anti-cancer

Dintre acestea, se pare că cea mai eficientă în tratamentul diferitelor tipuri de cancer este imunoterapia pasivă, inhibarea punctelor de control fiind una dintre principalele strategii terapeutice.

În funcție de agenții folosiți, există mai multe tipuri de imunoterapie:

Anticorpii monoclonali

Anticorpii monoclonali  sunt copii sintetice ale anticorpilor produși în mod natural de sistemul imunitar și au rolul de a identifica antigene corespunzătoare de pe suprafața celulelor patologice și a se lega de acestea, determinând inhibarea sau distrugerea respectivelor celule. Terapiile cu anticorpi monoclonali au fost utilizate în cazul infecțiilor severe cu COVID 19, altor infecții virale,  precum și în diferite forme de cancer, precum:

  • cancer de sân
  • cancer pulmonar
  • cancer colorectal
  • cancere ale capului si gatului
  • limfomul Hodgkin și non-Hodgkin
  • leucemie limfocitara cronica
  • melanom
  • limfom
  • cancer de prostata
  • cancer gastric
  • tumori cerebrale

Denumirile anticorpilor monoclonali se termină cu sufixul -mab (de  la monoclonal antibodies). Dintre anticorpi monoclonali folosiți în tratarea anumitor boli, precum și în terapia imunooncologică fac parte:

  • Ranibizumab (Lucentis), utilizat în tratarea degenerescenței maculare, retinopatiei diabetice, edemului macular
  • Alemtuzumab și Ofatumumab , utilizate pentru tratamentul leucemiei limfocitare cronice și sclerozei multiple
  • Bevacizumab (Avastin), folosit pentru anumite tipuri de cancer, precum cancerul de colon, cancerul de plămâni, glioblastomul, cancerul renal și pentru anumite boli de ochi
  • Cetuximab (Erbitux), utilizat în cazul cancerului de colon metastatic și cancerului de cap și gât
  • Dostarlimab, folosit pentru tratamentul cancerului endometrial
  • Gemtuzumab ozogamicin, utilizat în cazul leucemiei mieloide acute
  • Ipilimumab, folosit deja pentru tratamentul melanomului malign și studiat clinic pentru tratamentul cancerului pulmonar cu celule mici și al cancerului pulmonar fără celule mici, cancerului de vezică și cancerului de prostată
  • Nivolumab, utilizat, de asemenea, pentru tratarea melanomului malign, a cancerelor pulmonare și renale, limfomului Hodgkin, cancerului de colon și esofag, cancerului gastric și cancerului de ficat
  • Panitumumab (Vectibix), folosit pentru cancerul de colon metastatic
  • Pembrolizumab,  folosit în  tratamentul melanomului, cancerului pulmonar, cancerului de cap și gât, limfomului Hodgkin, cancerului de stomac, cancerului de col uterin și anumitor tipuri de cancer de sân
  • Rituximab, utilizat pentru tratarea unor boli autoimune și anumitor tipuri de cancer, precum limfom non-Hodgkin sau leucemie limfocitară cronică
  • Trastuzumab (Herceptin), folosit pentru cancerul de stomac și cancerul de sân.

Vaccinurile

Vaccinurile antialergice sau vaccinurile împotriva anumitor tipuri de cancer reprezintă o formă particulară de imunoterapie. Unul dintre cele mai cunoscute tipuri de vaccinuri anticancerigene este vaccinul împotriva HPV (papilomavirusul uman), care determină cancerul de col uterin. Actualmente sunt în desfășurare cercetări în vederea obținerii unor vaccinuri pentru alte tipuri de cancere precum melanom, cancer de sân, cancer renal, leucemie și tumori cerebrale.

imunoterapie

Imunoterapiile nespecifice

Acest tip de imunoterapie folosește anumiți agenți, precum interleukinele sau interferonii pentru a stimula sistemul imunitar să lupte mai bine împotriva diverselor tipuri de tumori maligne, precum și împotriva unor virusuri. Alte tipuri de terapii nespecifice folosesc citokine, factori de creștere, precum factorul de stimulare a coloniilor de granulocite (G-CSF) și factorul de stimulare a coloniilor granulo-monocitare  și alte substanțe pentru combaterea cancerului.

În  afară de aceste tipuri de imunoterapie există și terapia cu virusul oncolitic, care utilizează virusuri modificate genetic, injectate direct în tumori, pentru a distruge celulele canceroase.

De asemenea, terapia cu celule T este un tip de imunoterapie  în care sunt modificate celule T din sistemul imunitar prin adăugarea unor receptori capabili să recunoască celulele canceroase. Ulterior, aceste celule T modificate sunt introduse în organism și vor ataca celulele canceroase pentru care prezintă anticorpi.

Imunoterapia poate fi administrată în moduri diferite: sub formă de pilule sau capsule care sunt înghițite (oral), prin injectarea în vene (intravenos) sau aplicate pe piele (topic).

Factorul de stimulare a coloniilor de granulocite (G-CSF), interferonii, imiquimodul și fracțiunile de membrană celulară din bacterii sunt autorizate pentru uz medical. Alți agenți, inclusiv interleukinele IL-2, IL-7, IL-12, diverse chemokine, oligodeoxinucleotide sintetice de citozină fosfat-guanozină (CpG) și glucanii sunt implicați în studiile clinice și preclinice pentru determinarea eficienței lor în tratamentul tumorilor și altor tipuri de boli.

Imunoterapia topică utilizează o cremă cu efecte de stimulare a sistemului imunitar (imiquimod) care produce interferon, determinând celulele T Killer ale primitorului să distrugă verucile, keratozele actinice, cancerul bazocelular, neoplazia intraepitelială vaginală, cancerul cu celule scuamoase, limfomul cutanat și melanomul malign superficial.

Tratament prin imunoterapie pentru cancer pulmonar

Cancerul pulmonar este unul dintre cele mai agresive cancere și cauza principală de mortalitate oncologică din lume. Există două tipuri principale de cancer pulmonar, respectiv carcinomul cu celule mici (cancerul bronho-pulmonar microcelular) și carcinomul pulmonar fără celule mici (cancerul bronho-pulmonar non-microcelular). Cele mai frecvente simptome ale cancerului pulmonar sunt tusea,  pierderea în greutate și dificultățile respiratorii. Peste 80% dintre cancerele pulmonare apar la persoanele fumătoare.

Înainte de apariți imunoterapiei oncologice, supraviețuirea la cinci ani a persoanelor diagnosticate cu cancer pulmonar era de circa 15%. În general, pacienții diagnosticați cu neoplasm pulmonar în stadiu avansat supraviețuiau 6-12 luni dupa diagnostic.

Opțiunile terapeutice clasice pentru tratamentul cancerului pulmonar includ:

  • intervenția chirurgicală
  • radioterapia
  • chimioterapia
  • medicația țintită

Imunoterapia modifică profund tratamentul cancerului, dovedindu-și eficiența într-o populație largă de pacienți. Ca în cazul oricărui tip de cancer, imunoterapia încearcă să stimuleze sistemul imunitar pentru a distruge tumorile pulmonare. După introducerea imunoterapiei cu anticorpi monoclonali, 1 din 4 persoane poate suupraviețui astăzi peste 5 ani de la diagnostic.

”Imunoterapia și-a dovedit eficiența în cancerul bronhopulmonar. Cancerul pulmonar, mai ales atunci când apare la persoane fumătoare, are o încărcătură mutațională foarte mare și determină un răspuns imun al gazdei mai mare. Ceea ce explică rezultatele bune ale imunoterapiei în această localizare.”, subliniază dr. Trifănescu.

Diferite strategii de vaccinare împotriva cancerului pulmonar, imunoterapiile de blocare a punctului de control imun și alte metode de imunoterapie oncologică au obținut efecte terapeutice semnificative.

Una dintre cele mai vechi forme de imunoterapie împotriva cancerului este utilizarea vaccinului BCG, care a fost inițial folosit pentru vaccinarea împotriva tuberculozei. Imunoterapia BCG induce răspunsuri imune atât locale, cât și sistemice. Mecanismele prin care imunoterapia BCG mediază imunitatea tumorală au fost studiate pe scară largă, dar nu sunt încă complet înțelese.

”În ultimii ani, imunoterapia a demonstrat date importante de eficacitate înainte de tratamentul chirurgical (tratament neoadjuvant) sau după chirurgie (tratament adjuvant), în stadiile incipiente de cancer pulmonar non-microcelular.”, arată dr. Bianca Cucoș pe site-ul raportuldegarda.ro

Utilizarea anticorpilor monoclonali în terapia cancerului a fost introdusă pentru prima dată în 1997 cu rituximab, un anticorp folosit pentru tratamentul limfomului cu celule B.  De atunci au fost aprobați mai mulți anticorpi monoclonali pentru tratamentul diferitelor afecțiuni hematologice maligne, precum și pentru tumorile solide.

”Pentru pacienții fără mutații driver, inhibitorii punctelor de control sunt folosiți fie în monoterapie fie în diferite combinații terapeutice. Astăzi, o treime din pacienții cu NSCLC în stadiu avansat supraviețuiește pe termen lung iar acest tip de imunoterapie a ajuns să facă parte din tratamentul standard de linia I. Chiar și în cazul cancerului pulmonar microcelular (care reprezintă în jur de 10% din cazuri), imunoterapia a schimbat perspectivele în ultimii ani.”, subliniază dr. Bianca Cucoș.

Alte tipuri de anticorpi monoclonali stimuleaza sistemul imunitar prin inhibarea sau oprirea punctelor de control imunintar.

Punctele de control imunitar sunt o parte normală a sistemului imunitar. Rolul lor este de a preveni un răspuns imunitar prea puternic, care să distrugă celulele sănătoase din organism.

Punctele de control imunitar se activează atunci când proteinele de pe suprafața celulelor imune, numite celule T, recunosc și se leagă de proteinele partenere de pe alte celule, cum ar fi unele celule tumorale. Aceste proteine ​​sunt numite proteine ​​ale punctului de control imunitar. Atunci când punctul de control și proteinele partenere se leagă împreună, ele trimit un semnal de inactivare a celulelor T. Acest lucru poate împiedica sistemul imunitar să distrugă cancerul.

Medicamentele de imunoterapie numite inhibitori ai punctelor de control acționează prin blocarea punctul de control să se cupleze cu proteinele partenere,  împiedicând astfel trimiterea semnalului „oprit” către celulele T și permițând acestora să omoare celulele canceroase.

Astfel de medicamente acționează împotriva unei proteine ​​punct de control numită CTLA-4. Alți inhibitori ai punctelor de control imunitare acționează împotriva unei proteine ​​​​de punct de control numită PD-1 sau a proteinei sale partenere PD-L1.

Printre inhibitorii punctelor de control se numără:

  • Atezolizumab;
  • Avelumab;
  • Durvalumab.
  • Ipilimumab;
  • Nivolumab;
  • Pembrolizumab;

Astfel, durvalumab a fost aprobat în 2018 pentru tratamentul cancerului de plămâni fără celule mici, în stadiu avansat (stadiu III) inoperabil. S-a constatat că aplicarea după chimioterapie a imunoterapiei cu acest anticorp monoclonal aproape triplează supraviețuirea bolnavilor și stopează progresia bolii. Studii asemănătoare au demonstrat eficiența altor anticorpi monoclonali în cazul cancerului pulmonar fără celule mici, respectiv atezolizumab sau pembrolizumab. De asemenea, imunoterapia cu amivantamab s-a dovedit eficientă pentru cancerul pulmonar non-microcelular în stadiu avansat loca sau metastatic. Studii recente au urmărit efectele mobocertinib sau trastuzumab deruxtecan, demonstrând că sunt promițătoare în terapia acestuit tip de cancer.

În România, principalele medicamente folosite în cazul cancerului pulmonar fără celule mici sunt pembrolizumab și nivolumab.

”Pembrolizumab este un anticorp monoclonal umanizat care blochează interacțiunea dintre PD-1 și liganzii săi PD-L1 și PD-L2. Receptorul PD-1 este o moleculă de pe suprafața limfocitelor T și este implicat în prevenirea apariției în organism a unui răspuns imun îndreptat împotriva propriilor celule. Multe tipuri de tumori produc, însă, proteine care se leagă de PD-1, împiedicând sistemul imun să distrugă celulele canceroase. Prin blocarea PD-1 Keytruda determină activarea limfocitelor T, crescând capacitatea sistemului imun de a lupta împotriva celulelor tumorale.” , specifică dr. Cucoș într-un alt articol de pe raportuldegardă.ro

imunoterapie

Terapiile cu atezolizumab, amivantamab și monocertinib au fost aprobate, de asemenea, pentru terapia cancerului bronhopulmonar fara celule mici.

 Reacții adverse imunoterapie

Ca orice tratament medicamentos, imunoterapia poate avea o serie de efecte secundare, dependente de combinația de medicamente folosite, dozele utilizate, modul de administrare (oral, intravenos) și starea generală de sănătate.

”Deoarece imunoterapia modernă cu inhibitori ai punctelor de control blochează mecanismele de apărare naturale ale organismului care împiedica un răspuns imun exagerat, ea poate afecta, de asemenea, țesuturile normale și poate provoca reacții adverse de tip autoimun. Acestea cuprind un spectru diferit de evenimente în comparație cu cele provocate de chimioterapie și de terapia cu medicamente țintite pe tumoră și necesită strategii de management diferite.”, se arată în Ghidul Pacientului al European Society for Medical Oncology (ESMO).

Imunoterapia poate declanșa o serie de inflamații și boli autoimune, iar, în unele cazuri, sistemul imunitar poate ataca glandele vitale precum tiroida si hipofiza. În cazul acestor complicații, tratamentul principal constă în administrarea de corticosteroizi orali sau intavenoși și alte medicamente imunosupresoare.

Printre efectele adverse ale imunoterapiei pot fi menționate:

  • Simptome similare gripei: febră, frisoane, dureri musculare și articulare
  • Simptome digestive: greață, vărsături, pierderea apetitului, diaree
  • Stare de epuizare
  • Reacții cutanate: erupții cutanate, prurit, inflamație și înroșire la locul de injectare, în cazul anticorpilor administrați intravenos, reacții alergice
  • Scăderea tensiunii arteriale

Tratamentul cu anticorpi monoclonali are efecte mai puține decât chimioterapia și care trec mai repede, după încheierea terapiei. Totuși. unele reacții pot fi grave, de exemplu:

  • anemie
  • probleme cardiace (risc de hipertensiune arterială, insuficiență cardiacă congestivă, atacuri de cord)
  • probleme pulmonare (boli pulmonare inflamatorii)
  • hemoragii
  • probleme endocrinologice (hipo/hipertiroidism)
  • dureri de cap, simptome neurologice: confuzie, amorțeală, scăderea vederii
  • sindromul de scurgere capilară: scurgerea de lichide și proteine din capilare în țesuturile din jur, determinând hipertensiune arterială și chiar insuficiență multiplă de organ.

”Majoritatea acestor reacții adverse sunt ușoare sau moderate și sunt reversibile dacă sunt detectate precoce și tratate corespunzator; de aceea, cea mai importantă acțiune pe care trebuie s-o întreprindeți este să aduceți la cunoștință medicului curant sau echipei oncologice apariția oricărui simptom nou sau agravarea oricărui simptom preexistent sau existența oricăror simptome care vă îngrijorează.”, se subliniază în Ghidul Pacientului ESMO.

Prețul imunoterapiei pentru plămâni

Un tratament prin imunoterapie poate ajunge la câteva mii de euro pe lună într-o clinică privată. Decizia de decontare din partea Casei de Asigurari durează adesea foarte mult, astfel că unii pacienți plătesc lunar între 4000-7000 Euro pentru imunoterapie.

Imunoterapie decontată

În România, se decontează imunoterapia pentru trei tipuri de cancer: melanom, cancer bronhopulmonar și cancer renal.

„Sunt tipuri de cancer pentru care imunoterapia nu este deocamdată aprobată, se fac studii clinice. Indicația de imunoterapie este stipulată de ghidurile internaționale, noi nu putem să stabilim dacă pacientul are indicație sau nu. Avem niște indicații foarte clare după care prescriem imunoterapia”, precizează dr. Laura Mazilu, medic primar oncolog, citată pe site-ul hotnews.ro

Nivolumab și Pembrolizumab (Keytruda) sunt medicamentele pentru imunoterapie decontate de Casa Nationala de Asigurări de Sănătate. Pembrolizumab este primul medicament introdus în ultimii 30 de ani la pacienții cu cancer pulmonar non-microcelular metastatic. Nivolumab este un alt medicament din terapia imuno oncologică, utilizat în cazurile de cancer bronhopulmonar cu fără celule mici, cu forme scuamoase și nescuamoase, tratați anterior cu chimioterapie.

Pentru administrarea acestor medicamente este nevoie de îndeplinirea unor criterii de includere care se regăsesc în protocoalele Casei Naționale de Asigurări de Sănătate și de obținerea, în prealabil, a unei aprobări. 

Surse: